티르제파티드 불순물

Tirzepatide 불순물|Tilpeptide 불순물 제어|불순물 맞춤 합성 및 구조 확인|과학-펩타이드

GLP-1/GIP 이중-표적 약물 품질 연구, 제네릭 약물 보고를 위한 Tirzepatide 불순물 제어 - 과학-펩타이드는 삭제 펩타이드, 산화 불순물, 지방산 박리 제품, 이량체 등을 포함한 틸펩타이드 관련 불순물의 맞춤형 합성을 구조 확인 데이터와 함께 제공하여 구조 확인 데이터로 불순물 분광학 연구를 지원할 수 있습니다. 저희에게 연락을 환영합니다.

Tirzepatide(Tirzepatide)는 Eli Lilly가 개발한 GLP{3}}1/GIP 이중 작용제이며 지난 2년 동안 본격화되었습니다. 당분을 낮추는 좋은 효과와 강력한 체중 감량 효과가 있어 '체중 감량 기적의 약'의 업그레이드 버전으로 불립니다. 국내 펩타이드 제네릭 제조사들 중 많은 이들이 이를 주목하고 있다. 특허 만료 후, 연구의 질을 먼저 뛰어넘을 수 있는 사람, 최초의 제네릭을 손에 넣을 기회를 갖게 될 것이다.

 

그러나 틸펩타이드의 품질은 연구하기가 쉽지 않습니다. 이는 39개의 아미노산, 지방산 측쇄(에이코산디오산) 및 링커로 이루어져 있어 시메티콘보다 더 복잡합니다. 합성 과정에서 나타날 수 있는 불순물의 양은 일반 펩타이드에 비해 훨씬 높습니다. 누락된 펩타이드, 산화성 불순물, 지방산 배출 생성물, 이량체, 링커{4}} 관련 불순물은 각각 컨트롤이 있어야 하고 각각 투명해야 합니다.

 

우리는 복잡한 펩타이드 불순물 합성에 많은 경험을 축적해왔습니다. 우리는 틸펩타이드 연구를 전문으로 하며, 불순물 프로파일의 어려움과 필수 관리 항목이 무엇인지 알고 있습니다. 구조 확인 데이터를 통해 귀하의 필요에 따라 다양한 틸펩타이드 불순물 제어 합성을 맞춤화할 수 있으며, 제출 시 보충제가 발행될 가능성이 낮도록 방법을 확립하는 데 도움을 드릴 수 있습니다.

틸펩타이드의 분자 구조는 일반 펩타이드에 비해 불순물 프로파일이 훨씬 더 복잡하다는 것을 결정합니다. 불순물 연구를 수행할 때 주로 다음 범주에 중점을 둡니다.

누락된 펩타이드
39개의 아미노산 중 하나라도 합성 과정에서 누락되는 것은 불순물입니다. HPLC에서 누락된 펩타이드의 머무름 시간은 광범위하게 분포되었으며, 누락된 펩타이드의 극성은 다른 위치에서 다양했습니다. 일부는 N-말단에 없고, 일부는 중간에, 일부는 지방산 부착 부위 근처에 없습니다. 우리는 공정에서 누락될 가능성이 있는 모든 불순물을 파악하기 위해 고객으로부터 다양한 위치에 누락된 펩타이드 15개에 대한 주문을 받았습니다.

산화 불순물
틸펩타이드의 순서로 만난 것은 산화되어 설폭사이드로, 그 다음에는 설폰으로 전환되기 쉽습니다. 산화된 불순물은 종종 안정성 연구에 나타나며 일정 기간 후에 증가합니다. 우리는 한 달 동안 가속된 조건에서 산화 피크가 제어 없이 0.3% 이상으로 증가할 수 있다는 것을 비교했습니다.

지방산 배출 제품
이는 틸펩타이드 특유의 불순물입니다. 지방산 측쇄(에이코산디오익산)는 링커를 통해 라이신에 부착되며, 이러한 변형은 합성 또는 저장 중에 부분적으로 떨어져 나가서 지방산-이 불순물을 제거할 수 있습니다. 더 문제가 되는 것은 지방산과 링커 사이 또는 링커와 펩타이드 - 사이의 서로 다른 위치 -에서 쉐딩이 발생하여 서로 다른 불순물이 발생할 수 있다는 것입니다. 우리는 고객을 위해 완전한 배출부터 작은 부분까지 다양한 지방산{6}}관련 불순물을 합성했습니다.

이량체/폴리머
두 개 이상의 틸펩타이드 분자가 함께 모여 이량체 이상의 분자를 형성합니다. 이량체의 분자량은 주피크의 2배이며, HPLC에서 넓은 피크를 나타내는 경우가 많아 대조용으로 사용하기 전에 특별히 분리 정제해야 한다. 우리는 이합체 준비를 완료했으며 95% 이상의 순도를 달성하기 위해 여러 차례의 정제 과정을 거쳤습니다.

링커-관련 불순물
틸펩타이드의 지방산 변형은 링커(예: -Glu, PEG 등)를 사용하며, 이 링커 자체는 합성 중에 부반응을 일으켜 링커가 없거나 불완전한 불순물을 생성할 수 있습니다. 이런 종류의 불순물은 일반적인 펩타이드에서는 발견되지 않지만, 틸펩타이드에서만 발견되는 불순물이므로 구체적인 연구가 필요합니다.

탈아미드화된 불순물
아스파라긴(Asn)과 글루타민(Gln)은 산성 또는 가열 조건에서 쉽게 탈아미드화되어 이성질체를 생성합니다. 틸펩타이드 서열에는 여러 개의 Asn과 Gln이 있고, 강제 분해 시험에서 탈아미드화 불순물이 자주 나타나므로 대조제품을 사용하여 불순물을 찾아내야 합니다.

부분입체이성질체
장쇄 합성 동안 개별 아미노산은 라세미화를 거쳐 부분입체이성질체를 생성할 수 있습니다. 이런 종류의 불순물의 함량은 일반적으로 높지 않지만 전문가가 신고할 때 물어볼 것이므로 확인을 위해 대조 제품을 갖는 것이 좋습니다.

이러한 불순물 중 다수는 구매할 수 없으며 맞춤형 합성이 필요합니다. 우리는 위의 모든 범주를 포괄하는 틸펩타이드 불순물의 맞춤화에 관한 많은 프로젝트를 수행했습니다.

펩타이드 시리즈의 삭제
We synthesize whatever is missing. For example, the lysine at position 20 is missing, or the amino acid near the fatty acid attachment site is missing. We will synthesize according to your process impurity profile, and the purity is usually >95%, MS 및 NMR 확인. 우리는 N-말단에서 C-말단까지 5개의 아미노산 간격을 갖는 펩타이드 세트를 합성했습니다.

산화 불순물
Met in Tilpeptide is oxidized to sulfoxide or sulfone, and we can control the oxidation conditions and synthesize the oxidized control product. We can control the oxidation conditions and synthesize the oxidized control. The purity is >95%이며 산화 정도를 확인하기 위해 LC{1}}MS 스펙트럼을 제공할 수 있습니다. 설폭사이드와 설폰은 HPLC로 분리되며 둘 다 가능합니다.

지방산 배출 제품
이것은 틸펩타이드에서 작업하기 가장 어려운 불순물 중 하나입니다. 지방산 사슬은 완전히 떨어져 있을 수도 있고 부분적으로 떨어져 있을 수도 있습니다(예: 마지막 몇 개의 탄소가 누락됨). 체인의 다양한 위치에 대한 일련의 변형을 합성할 수 있습니다. 우리가 수행한 가장 복잡한 프로젝트 중 하나에서 고객은 지방산 사슬에서 8개의 탄소가 누락된 불순물을 합성해 달라고 요청했고 이를 올바르게 수행하는 데 2개월이 걸렸습니다.

이합체
가교-결합 또는 비{1}}공유 상호작용에 의해 형성된 이합체는 다양한 방법으로 제조하고 분리 및 정제하여 고순도 대조군을 제공할 수 있습니다. 이량체는 정제하는 데 시간이 많이 걸리지만, 우리는 단량체를 분리하는 방법을 아는 경험이 있습니다.

링커-관련 불순물
링커(-Glu, PEG 등)가 없거나 불완전하여 일련의 관련 불순물이 발생할 수 있습니다. 누락된 링커, 단축된 링커 또는 일치하지 않는 링커가 포함된 다양한 변종을 합성할 수 있으며 이러한 불순물의 스펙트럼을 구축하는 데 도움이 됩니다.

탈아미드화된 불순물
시퀀스의 Asn 및 Gln 사이트의 경우 강제 분해 또는 표적 합성을 통해 탈아미드화된 불순물 제어를 준비할 수 있습니다. 탈아미드화 후 분자량의 차이는 1에 불과하여 MS로는 구별하기가 쉽지 않으므로 일반적으로 NMR이나 특수 크로마토그래피 조건을 사용하여 확인합니다.

기타 맞춤형 불순물
연구에서 알려지지 않은 새로운 불순물을 발견하면 구조를 분석하고 합성하는 데 도움을 드릴 수 있습니다. 샘플을 보내주시면 LC{1}}MS 분석을 수행하고 구조를 추론한 다음 방향성 합성을 수행한 다음 머무름 시간과 질량 스펙트럼을 비교하여 일치 여부를 확인합니다. 우리는 이 과정을 여러 번 수행했으며 성공률은 상당히 높습니다.

분석 방법 개발 및 검증
HPLC 또는 LC{0}}MS 방법을 설정할 때 위치 파악, 분리 확인, 선형 범위 확인 및 회수를 위해 불순물 제어가 필요합니다. 컨트롤이 없으면 메서드 유효성 검사의 일부가 누락됩니다. 많은 고객이 분석법을 설정하기 위해 먼저 몇 가지 주요 불순물을 수행한 후 나머지를 천천히 구성해 달라고 요청합니다.

이종 질량 분석법
제네릭 의약품이 신고되면 공정 불순물과 분해산물에 대한 포괄적인 정성적, 정량적 분석이 필요합니다. 각 불순물의 위치, 함량 및 구조는 대조제품을 통해 확인되어야 합니다. 우리는 작성을 위해 전송된 정보의 선언을 확인했으며, 10번 중 9번은 이 부분의 불순물을 이해하지 못했습니다.

안정성 연구
장기 안정성 및{0}}가속 테스트에서는 어떤 분해 산물이 우세하고 함량 추세가 어떤지 판단하는 것이 필요합니다. 불순물 관리를 통해 정확한 정량화 및 모니터링이 가능합니다. 한 고객이 틸펩타이드 제제의 안정성을 수행 중이었는데 가속 조건에서 분해 피크가 매우 빠르게 증가하는 것을 발견하여 MS로 분석하고 합성하여 구조를 확인한 결과 고객이 안심하고 보고했습니다.

일괄 릴리스 테스트
상용화 후에는 API 또는 제형의 각 배치에서 문제의 물질에 대해 테스트해야 합니다. 불순물 제어는 출하 테스트에 필수적인 도구입니다.

제네릭 의약품 신고에 관한 정보
불순물 연구는 서류 제출 정보의 핵심 부분입니다. 완전한 불순물 프로파일링 및 제어 데이터를 제공하면 리뷰 공개의 위험이 크게 줄어듭니다.

사례 1: 제약회사, 틸펩타이드 제네릭 의약품 프로그램
그들은 틸펩타이드의 일반 버전을 개발 중이며 분석법 검증을 위한 완전한 불순물 제어 세트가 필요합니다. 우리는 누락된 펩타이드 5개, 산화된 불순물 2개, 이합체 1개, 지방산 배출 제품 2개, 링커{7}}관련 불순물 2개 등 12개의 불순물을 맞춤화했습니다. 각각 95% 이상의 순도를 가지고 있으며, MS와 NMR 데이터를 동반하고 있습니다. 프로젝트 리더는 "틸펩타이드의 불순물은 다른 펩타이드에 비해 2배나 많지만 모두 만들 수 있고, 데이터도 완벽해 작업 시간이 많이 절약된다"고 말했다. 이후 그들의 방법에 대한 검증이 성공적으로 완료되어 현재 선언을 준비하고 있습니다.

사례 2: CRO 회사, 불순물 프로파일링
그들은 공정 불순물에 대한 포괄적인 분석이 필요한 틸펩타이드에 대한 품질 연구 프로젝트를 수행했습니다. 그들은 우리에게 조 펩타이드 샘플을 보냈고, 우리는 LC-MS 분석을 수행하여 여러 가지 알려지지 않은 불순물의 가능한 구조를 추론한 다음 이를 표적 방식으로 합성하고 머무름 시간과 질량 스펙트럼을 비교하여 4개의 새로운 불순물을 확인했습니다. - 그 중 2개는 링커-와 관련이 있었고 그 중 2개는 지방산 배출의 변형이었습니다. 고객은 이러한 데이터를 사용하여 불순물 프로필을 개선하고 고객의 승인을 성공적으로 통과했습니다.

사례 3: 안정성 연구, 생명공학 회사
그들은 틸펩타이드 제형의 안정성을 조사하던 중 가속 조건에서 분해 산물의 양이 급격히 증가한다는 사실을 발견했지만 그것이 무엇인지는 알지 못했습니다. 샘플을 LC-MS로 분석하여 특정 Asn 사이트의 탈아미드화 불순물로 추정하고, 이를 타겟 방식으로 합성하여 비교를 통해 확인했습니다. 그들은 이 컨트롤을 사용하여 분석법을 확립하고 분해 산물의 추세를 정확하게 모니터링했습니다. 나중에 보고서를 제출할 때 전문가들이 이 부분을 데이터로 강조했고, 탄탄한 데이터로 인해 아무런 보상도 이뤄지지 않았다.

Tilpeptide는 인기 있는 제품이지만 불순물 연구는 섬세한 작업이며, 특히 지방산 각질 제거 제품과 링커{0}}관련 불순물은 많은 제조업체에서 처리할 수 없습니다. 틸펩타이드에 대한 품질 연구 또는 제네릭 개발을 진행 중이고 불순물 제어가 필요한 경우 언제든지 문의해 주세요. 우리는 많은 일을 해왔고, 어려움이 무엇인지 알고 있으며, 그것을 해결하는 방법도 알고 있습니다.